Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών Τηλ. 00302744023768  00306944280764     pharmage@otenet.gr www.gelis.gr www.pharmagel.gr ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ: Προληπτική Ιατρική,  Αντιγήρανση,  Συμπληρωματική  Ιατρική, Medical Life Coaching

Γεωργίου Ελένη, Γενική Ιατρός Υπεύθυνη της Ογκοθερμικής μονάδας της Marinus Klinik am Stein, Biberstraße 30, 83098 Brannenburg, Germany  Tηλ. +4980349080 helenageorgiou1957@gmail.com ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ: Διαγνωστική,  θεραπευτική και προληπτική ογκολογία, Ογκοθερμία, Εναλλακτική και συμβατική θεραπεία του καρκίνου, Κλινική φαρμακολογία, Συμπληρωματική Ιατρική

Όπως συμβαίνει με τα περισσότερα κύτταρα, τα πλασματοκύτταρα μπορούν να μεταλλαχτούν και να δώσουν έναυσμα δημιουργίας καρκίνου.

Στις κακοήθειες των πλασματοκυττάρων περιλαμβάνεται το πλασματοκύττωμα, το πολλαπλούν μυέλωμα, η μακροσφαιριναιμία και πλασματοκυτταρική λευχαιμία.

Το πολλαπλούν μυέλωμα  είναι η δεύτερη συνηθέστερη αιματολογική κακοήθεια μετά από το non-Hodkin  λέμφωμα και αντιστοιχεί στο 10-20% του συνολικού αριθμού των αιματολογικών κακοηθειών [2].

Τα πλασματοκύτταρα μπορεί να προκαλέσουν κακοήθεις μάζες στους μαλακούς ιστούς (πλασματοκυττώματα)  και ή λυτικές βλάβες στον οστέινο σκελετό  και να βλάψουν  τη χημική και την κυτταρική ανοσία.

Το πολλαπλούν μυέλωμα είναι η τελική ανίατη φάση μιας σειράς φάσεων διαταραχής των πλασματοκυττάρων.

Είναι αναγνωρισμένο ότι πριν από το  πολλαπλούν μυέλωμα  προηγείται μια ασυμπτωματική κλωνική νόσος, που λέγεται μονοκλωνική γαμμοπάθεια ακαθόριστης σημασίας [monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)] που υποκρύπτει τον εφ΄όρου ζωής κίνδυνο της εξέλιξης της νόσου σε πολλαπλούν μυέλωμα. Ο κίνδυνος να εξελιχθεί η MGUS σε πολλαπλούν μυέλωμα αυξάνει με την πάροδο της ηλικίας [3].

Το υποβόσκον πολλαπλούν μυέλωμα [Smoldering Μultiple Μyeloma (SMM)] είναι ένα ενδιάμεσο  στάδιο μεταξύ της μονοκλωνικής γαμμοπάθειας ακαθόριστης σημασίας (MGUS)  και του πολλαπλού μυελώματος [4].

Στο  υποβόσκον πολλαπλούν μυέλωμα (SMM) υπάρχει μεγαλύτερου βαθμού προσβολή του μυελού των οστών σε σύγκριση με την MGUS. Στο SMM παρατηρείται ότι περισσότερο από το 10% του συνολικού αριθμού των κυττάρων του μυελού των οστών περιέχει ανώμαλα πλασματοκύτταρα. Όπως και στην MGUS δεν υπάρχουν συμπτώματα έτσι και στoSMM δεν υπάρχει δυσλειτουργία κάποιου οργάνου, όπως η πρόκληση αναιμίας ή κάποια νεφρική βλάβη.

ToSMM ανιχνεύεται συνήθως με μια εξέταση αίματος ρουτίνας. Τα άτομα με SMM παρακολουθούνται από το γιατρό τους για την πιθανή εξέλιξη της νόσου σε πλήρες πολλαπλούν μυέλωμα.

Το πολλαπλούν μυέλωμα έχει πλέον καλά χαρακτηριστεί και αναγνωρίζονται με αυξάνοντα ρυθμό οι  υψηλού κινδύνου υποομάδες του ως η ιδανική φάση της εξέλιξης της νόσου για την έγκαιρη διάγνωσή της και την εφαρμογή θεραπευτικών στρατηγικών για την αντιμετώπισή της [5].

Το υποβόσκον πολλαπλούν μυέλωμα (SMM) διακρίνεται από τη μονοκλωνική γαμμοπάθεια ακαθόριστης σημασίας (MGUS) από το υψηλότερο φορτίο πλασματοκυττάρων που τη συνοδεύει και τον αυξημένο κίνδυνο που υποκρύπτει να εξελιχτεί σε πολλαπλούν μυέλωμα [6].

Τόσο το πολλαπλούν μυέλωμα, όσο και η  μακροσφαιριναιμία Waldenstrom, παρά το γεγονός ότι είναι δύο διαφορετικές αιματολογικές οντότητες , εν τούτοις έχουν κοινό εύρημα την ΙgM μονοκλωνική γαμμοπάθεια. Γιαυτό πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκονται,  διότι έχουν διαφορετική θεραπευτική προσέγγιση και πρόγνωση [7].

Προς το παρόν δεν υπάρχει θεραπεία της  MGUS ή του SMM, και δεν υπάρχει θεραπευτικό μέσο περιορισμού του κινδύνου εξέλιξης των σταδίων της νόσου σε πολλαπλούν μυέλωμα.

Τόσο στο πολλαπλούν μυέλωμα, όσο και στην MGUS  παρατηρούνται αλλαγές στο μεταβολισμό των οστών.

Αυτές οι αλλαγές γίνονται εν μέρει μέσω της αυξορρύθμισης του υποδοχικού ενεργοποιητή του πυρηνικού παράγοντα κβ [receptor activator of nuclear factor κβ (RANKL)] και του αντιπερισπασματικού υποδοχέα (decoy receptor) οστεοπροτεγερίνης [osteoprotegrin (OPG)], που επιφέρουν αποτελέσματα στους οστεοβλάστες και στην οστεοκλαστογένεση. Τα αποτελέσματα αυτά είναι συνηθισμένα στο πολλαπλούν μυέλωμα και στην  MGUS και μπορεί να παίξουν ρόλο στην εξέλιξη της νόσου [8].

Οι ασθενείς με  MGUS και  SMM φαίνονται ασυμπτωματικοί. Παρά τούτο βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο να υποστούν κατάγματα, που οφείλονται στην ελάττωση της οστικής ισχύος και στην αλλαγή της δομικής αρχιτεκτονικής των οστών [9, 10].

Παράγοντες κινδύνου για την πρόκληση του πολλαπλού μυελώματος

Το πολλαπλούν μυέλωμα είναι μια πολυπαραγοντική νόσος  που περιλαμβάνει μια ευρεία ποικιλία παραγόντων κινδύνου που συνδέονται με πολυάριθμες απόψεις της ζωής.

Έχει παρατηρηθεί ότι το πολλαπλούν μυέλωμα απαντάται συχνότερα σε  αγρότες,  πυροσβέστες, κομμωτές ή κομμώτριες, τα εκτιθέμενα άτομα σε χημικά ή φυτοφάρμακα, τα υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα. Παράγοντες κινδύνου είναι επίσης  ο αλκοολισμός, η κακοήθης αναιμία, η αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, γονίδια που προάγουν μεθυλίωση και γονιδιακοί πολυμορφισμοί [11].

Η αύξηση του αριθμού των παχυσάρκων ατόμων τις τελευταίες δεκαετίες μπορεί να έχει συμβάλλει στην αύξηση των κρουσμάτων του πολλαπλού μυελώματος [12].

Από την άλλη πλευρά έχει βρεθεί ότι συνδυασμένη διατροφή με λαχανικά και φρούτα ελαττώνει τον κίνδυνο εκδήλωσης πολλαπλού μυελώματος [13].

Παράγοντες κινδύνου πρόκλησης πολλαπλού μυελώματος είναι και η έκθεση σε τοξίνες του περιβάλλοντος, στους χημικούς υδρογονάνθρακες [14].

Σχέση της βιταμίνης D και της πορείας εξέλιξης του πολλαπλού μυελώματος

Η βιταμίνη D3 είναι ο ρυθμιστής κλειδί του μεταβολισμού των οστών που σχετίζεται με την προοδευτική εξέλιξη διαφόρων κακοηθειών, στις οποίες περιλαμβάνεται και το πολλαπλούν μυέλωμα [15-17].

Η απορρύθμιση  του  RANKL και της οστεοπροτεγερίνης (OPG) σχετίζεται με τη δραστηριότητα της νόσου, την ελάττωση του προσδόκιμου χρόνου επιβίωσης των πασχόντων και συνδέεται με την αλλαγή του οστικού μεταβολισμού στις περιπτώσεις  MGUS [18].

Στους ύποπτους ασθενείς για  MGUS, SMM και πολλαπλούν μυέλωμα γίνονται βασικές εξετάσεις αίματος, ήτοι:  Πλήρης γενική εξέταση αίματος, κρεατινίνη, παραπρωτεΐνη του ορού, ελεύθερες ελαφρές αλυσίδες του ορού , ηλεκτροφόρηση με ανοσοκαθήλωση και επίπεδα της 25 υδροξυ βιταμίνης D3, που συνοδεύονται από λεπτομερέστερες ςξετάσεις.

H έλλειψη βιταμίνης D3 είναι εξαιρετικά ελλιπής στο πολλαπλούν μυέλωμα. Οι ασθενείς μπορεί να παραπονούνται για αμβλείς, επίμονους γενικευμένους μυοσκελετικούς πόνους με σωματική κόπωση και ελάττωση της μυικής ισχύος.

 Βάσει του ανωμάλου μεταβολισμού των οστών που παρατηρείται στους ασθενείς με MGUS και του κεντρικού ρόλου που παίζει η βιταμίνη D στο μεταβολισμό των οστών ερευνάται εντατικά η σχέση της βιταμίνης D με τον κίνδυνο ανάπτυξης MGUS , καθώς και το αν θα μπορούσε η χορήγηση βιταμίνης D3 να βελτιώσει τον οστικό μεταβολισμό και τους αιματολογικούς και λοιπούς δείκτες της νόσου.

Προς το παρόν υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για το ρόλο που παίζει η βιταμίνη D  στην κλινική έκβαση του πολλαπλού μυελώματος.

Από τις μελέτες που έχουν γίνει μέχρι σήμερα φαίνεται ο πιθανός ρόλος της βιταμίνης D στη φυσική ιστορία και την κλινική πρόγνωση των ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα.

Άτομα με πολλαπλούν μυέλωμα και έλλειψη βιταμίνης D3  [επίπεδα της 25(OH)D3  μικρότερα των  50 nmol/L (20 ng/mL)] είχαν υψηλότερες μέσες τιμές της  C αντιδρώσας πρωτεΐνης του ορού και της κρεατινίνης, ενώ είχαν μικρότερες τιμές λευκωματίνης του ορού, σε σύγκριση με άτομα που δεν είχαν έλλειψη βιταμίνης D.

Έχει παρατηρηθεί ότι η επίπτωση της έλλειψης της βιταμίνης D αυξάνει παράλληλα με την αύξηση του σταδίου της νόσου. Έτσι, σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης [International Staging System (ISS)] υπήρχε έλλειψη της βιταμίνης D στο 16% των ατόμων του σταδίου Ι, στο  20% των ατόμων του σταδίου Ι και στο 37%των ατόμων του σταδίου ΙΙ.

Η ύπαρξη έλλειψης βιταμίνης D3  με υψηλότερες τιμές CRP, κρεατινίνης του ορού και υψηλότερο στάδιο της νόσου σύμφωνα με το ΙSS, τη στιγμή της διάγνωσης φανερώνει ότι η έλλειψη βιταμίνης D μπορεί να προμηνύει πτωχότερη έκβαση της νόσου στους ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα [19].

Για το εάν η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D3 μπορεί να περιορίσει τον κίνδυνο της εξέλιξης της MGUS σε πολλαπλό μυέλωμα ή να βελτιώσει την πρόγνωση ενός πρόσφατα διαγνωσθέντος πολλαπλού μυελώματος δεν υπάρχουν δημοσιεύσεις και γιαυτό αναμένονται αποτελέσματα ερευνών, οι οποίες γίνονται παγκοσμίως.

Τελικά, κάτω από το πρίσμα των σοβαρών κλινικών επακόλουθων που σχετίζονται με την έλλειψη και την ανεπάρκεια της βιταμίνης D είναι πολύ σημαντικό, τόσον οι πάσχοντες, όσο και οι μη πάσχοντες να διατηρούν επαρκείς συγκεντρώσεις βιταμίνης D3 στον οργανισμό τους και να ελέγχουν δύο φορές το έτος τα επίπεδα των συγκεντρώσεων της 25 υδροξυβιταμίνης D3.

Δεδομένου ότι παγκοσμίως υπάρχει στους γενικούς πληθυσμούς  έλλειψη βιταμίνης D, θα πρέπει τουλάχιστον τα ηλικιωμένα άτομα, οι έγκυες, οι θηλάζουσες, οι νεφροπαθείς και όσα άτομα δεν έχουν τη δυνατότητα να εκτίθενται τις μεσημεριανές ώρες του καλοκαιριού, για 12-15 λεπτά στην ηλιακή ακτινοβολία, προκειμένου να φωτοσυντεθεί στο δέρμα τους η βιταμίνη D3, να παίρνουν συμπληρωματικά βιταμίνη D3.

Έχει βρεθεί ότι η έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία Β (UVB) περιορίζει τον κίνδυνο του πολλαπλού μυελώματος.

Γνωρίζουμε από γεωγραφικές μελέτες ότι υπάρχει ελαττωμένη συχνότητα πολλαπλού μυελώματος σε περιοχές της Γής που υπάρχουν υψηλότερες δόσεις UVB ακτινοβολίας.

Επίσης σε μια μελέτη που έγινε στην Καλιφόρνια βρέθηκε μεγάλη ελάττωση του κινδύνου πρόκλησης πολλαπλού μυελώματος στα άτομα που κατοικούσαν σε περιοχές που υπήρχε μεγάλη ποσότητα ακτινοβολίας UVB [20].

Μηχανισμοί δράσης της βιταμίνης D στο πολλαπλούν μυέλωμα 

Οι παραπάνω παρατηρήσεις οδηγούν στο συμπέρασμα ότι,  τα άτομα με MGUS ή πολλαπλούν μυέλωμα οποιουδήποτε σταδίου πρέπει να έχουν επαρκή επίπεδα 25 υδροξυβιταμίνης D3 (60-80ng/ml)στον ορό του αίματός τους.

 Το πολλαπλούν μυέλωμα προκαλεί αύξηση της παραγωγής μεταλλοπρωτεϊνασών της θεμέλιας ουσίας (MMPs). Οι MMPs είναι  ένζυμα που κάνουν ικανά τα καρκινικά κύτταρα να μεταναστεύουν προς άλλους ιστούς.

Η ορμονική έκφραση της 25 υδρόξυβιταμίνης D3 και της  1,25(OH)2D3 ελαττώνει την παραγωγή των ΜΜΡs και την δυνατότητα επέκτασης του καρκίνου [21,22].

Ta υψηλά  επίπεδα της βιταμίνης D μπορεί να προλαβουν την πρόκληση του  πολλαπλού μυελώματος; 

Σε μελέτες παρατήρησης πληθυσμών και γεωγραφικές πληθυσμιακές έρευνες έχει βρεθεί ότι οι υψηλές συγκεντρώσεις της βιταμίνης D στον οργανισμό  σχετίζονται με ελάττωση του κινδύνου πρόκλησης πολλαπλού μυελώματος [23, 24].

Συμπληρωματική θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος

Το πολλαπλούν μυέλωμα θεωρείται ανίατη νόσος. Παρά τούτο, με τη χρησιμοποίηση των συγχρόνων φαρμάκων έχει επιτευχτεί σημαντική αύξηση του χρόνου επιβίωσης των πασχόντων. Στους ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα συνιστάται η μέτρηση των επιπέδων της 25 υδροξυβιταμίνης D3 μόλις διαγνωστεί η νόσος.

Συνιστάται η συμπληρωματική χορήγηση  και ασβεστίου στους ασθενείς με έλλειψη βιταμίνης D3 ή σε εκείνους που τους χορηγούνται διφωσφονικά.

Αντενδείκνυται η χορήγηση βιταμίνης D3 και ασβεστίου στους ασθενείς με υπερασβεστιαιμία. Η δόση του συμπληρωματικά χορηγούμενου ασβεστίου φτάνει τα 1500mg , ενώ η δόση της συμπληρωματικά χορηγούμενης  βιταμίνης D3 καθορίζεται βάσει των επιπέδων της έλλειψής της. Επιδιώκεται να φτάσουν τα επίπεδα της 25 υδροξυβιταμίνης D3 στον ορό των ασθενών τα 60-80ng/ml [25].

Σε μια μελέτη του Badros Α et al (2008) βρέθηκε ότι, πολλά συμπτώματα της έλλειψης της βιταμίνης D3 υποχωρούν με τη συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D3, περιλαμβανομένης της μυϊκής αδυναμίας, της κόπωσης και των χρόνιων οστικών πόνων, ενώ δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της βιταμίνης D3  και της δραστηριότητας του πολλαπλού μυελώματος [26].

Τα νοσοπροστατευτικά  επίπεδα της βιταμίνης D

Σύμφωνα με την Αμερικανική Ενδοκρινολογική Εταιρεία τα επίπεδα των συγκεντρώσεων της 25 υδροξυβιταμίνης D3 έχουν ως εξής :

Ως έλλειψητης βιταμίνης D3 ορίζεται η παρουσία επιπέδων 25-υδρόξυβιταμίνης D3 [25(OH)D3)] στον ορό, κάτω από τα 20 ng/ml (50 nmol/L)

Ως ανεπάρκεια  της βιταμίνης D3 θεωρείται η συγκέντρωση των 21-29 ng/mL (52 - 74 nmol/L) και

Ως  επάρκεια της βιταμίνης D3 θεωρείται η συγκέντρωση των 30-100 ng/mL (75 - 249 nmol/L)^{[27, 28]}.

Οι ευνοϊκότερες συγκεντρώσεις της 25 υδροξυβιταμίνης D3 είναι οι μεγαλύτερες των 75 nmol/l (30 ng/ml) και για την πρόληψη του καρκίνου τα  90-120 nmol/l (36-48 ng/ml).^{[27, 29]}.
Σημαντικό είναι ότι έχει αναφερθεί τοχικότητα από τη λήψη βιταμίνης D3 , όταν τα επίπεδα της  25(OH)D3 είναι υψηλότερα των 150 ng/mL (375 nmol/L).

Σε περίπτωση που τα επίπεδα της 25 υδροξυβιταμίνηςD3 βρεθούν ελλειπή ή ανεπαρκή  επιλέγεται η συμπληρωματική χορήγηση D3Gkelin drops, που περιέχει την  εξαιρετικά ευαπορρόφητη φυσική βιταμίνη D3, που φέρεται μαζί με ελαιόλαδο, χωρίς έκδοχα και χημικά συντηρητικά.. Για τη δοσολογία της βιταμίνηςD3 σε όλες τις ηλικίες βλέπε:D3Gkelin drops

Tο D3 Gkelin drops σας αποστέλλεται ταχυδρομικά, σε κάθε πόλη ή περιοχή της Ελλάδος (Ταχυμεταφορές Speedex) στην τιμή των 11.84 Ευρώ περιλαμβανομένου του ΦΠΑ [συν 2,00€ μεταφορικά + 1,86 αντικαταβολή (σύνολο 3,86 Ευρώ)].

Μπορείτε να το παραγγείλετε τηλεφωνώντας: Σταθερό: 2741026658, 2744023768. Κινητό: 6944280764 ή στέλνοντας mail: pharmage@otenet.gr ή μέσω του e-shop της pharmagel. Αν είστε κάτοικος Κύπρου ή άλλης χώρας του εξωτερικού επικοινωνήστε μαζί μας, για να σας πληροφορήσουμε το κόστος των μεταφορικών.

Ώρες επικοινωνίας: Δευτέρα-Παρασκευή: 10.00π.μ-13.00 μμ.
Τις υπόλοιπες ημέρες και ώρες μπορείτε να το παραγγέλλετε, στέλνοντας mail στη διεύθυνση pharmage@otenet.gr, ή με SMS γράφοντας ονοματεπώνυμο, ταχυδρομική διεύθυνση, ταχυδρομικό τομέα, τηλέφωνο επικοινωνίας.

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1.Rajkumar SV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014 Nov;15(12):e538-48. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5. Epub 2014 Oct 26.

2.Raab MS, Podar K, Breitkreutz I, Richardson PG, Anderson KC. Multiple myeloma. Lancet. 2009 Jul 25;374(9686):324-39. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60221-X. Epub 2009 Jun 21.

3.Terry M. Therneau, Robert A. Kyle, L. Joseph Melton, III,c Dirk R. Larson,a Joanne T. Benson,a Colin L. Colby,aAngela Dispenzieri,b Shaji Kumar,b Jerry A. Katzmann,d James R. Cerhan,c and S. Vincent Rajkumarb,. Incidence of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance and Estimation of Duration Before First Clinical RecognitionMayo Clin Proc. 2012 Nov; 87(11): 1071–1079.doi:  10.1016/j.mayocp.2012.06.014

4.Kyle RA, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia. 2010;24:1121–1127. doi: 10.1038/leu.2010.60. [PubMed] [Cross Ref]

5. Kyle RA, et al. Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N. Engl. J. Med.2007;356:2582–2590. doi: 10.1056/NEJMoa070389. [PubMed] [Cross Ref]

6. Kyle RA. Diagnostic criteria of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am. 1992 Apr;6(2):347-58. 

7.Harousseau JL, Moreau P Autologous hematopoietic stem-cell transplantation for multiple myeloma.N Engl J Med. 2009 Jun 18; 360(25):2645-54.[PubMed] [Ref list]

8. Roodman GD. Pathogenesis of myeloma bone disease. J. Colliochem. 2010;109:283–291. [PubMed]

9. Melton LJ, 3rd, et al. Fracture risk in monoclonal gammopathy of undetermined significance. J. Bone Miner. Res. 2004;19:25–30. doi: 10.1359/jbmr.0301212. [PubMed] [Cross Ref]

10. Farr JN, et al. Altered cortical microarchitecture in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood. 2014;123:647–649. doi: 10.1182/blood-2013-05-505776. [PMC free article] [PubMed][Cross Ref]

11.Sergentanis TN, Zagouri F, Tsilimidos G, Tsagianni A, Tseliou M, Dimopoulos MA, Psaltopoulou T. Risk Factors for Multiple Myeloma: A Systematic Review of Meta-Analyses.Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015 Oct;15(10):563-77.e1-3. doi: 10.1016/j.clml.2015.06.003. 

12.Brown LM, Gridley G, Pottern LM, Baris D, Swanso CA, Silverman DT, Hayes RB, Greenberg RS, Swanson GM, Schoenberg JB, Schwartz AG, Fraumeni JF Jr. Diet and nutrition as risk factors for multiple myeloma among blacks and whites in the United States. Cancer Causes Control. 2001 Feb;12(2):117-25.

13.Sergentanis TN, Psaltopoulou T, Ntanasis-Stathopoulos I, Liaskas A, Tzanninis IG, Dimopoulos MA. Consumption of fruits, vegetables, and risk of hematological malignancies: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Leuk Lymphoma. 2018 Feb;59(2):434-447. doi: 10.1080/10428194.2017.1339873. 

14.Irina S. Kuznetsova, Elena V. Labutina, Nezahat Hunter.Radiation Risks of Leukemia, Lymphoma and Multiple Myeloma Incidence in the Mayak Cohort: 1948–2004. PLoS One. 2016; 11(9): e0162710. 

15. Bikle D. Nonclassic actions of vitamin D. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009;94:26–34. doi: 10.1210/jc.2008-1454. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

16. Ng AC, Kumar SK, Rajkumar SV, Drake MT. Impact of vitamin D deficiency on the clinical presentation and prognosis of patients with newly diagnosed multiple myeloma. Am. J. Hematol. 2009;84:397–400. doi: 10.1002/ajh.21412. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

17. Diamond T, Golombick T, Manoharan A. Vitamin D status may effect the skeletal complications of multiple myeloma. Am. J. Hematol. 2010;85:302–303. doi: 10.1002/ajh.21619. [PubMed] [Cross Ref]

18. Politou M, et al. Role of receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand (RANKL), osteoprotegerin and macrophage protein 1-alpha (MIP-1a) in monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) Br. J. Haematol. 2004;126:686–689. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.05092.x. [PubMed] [Cross Ref]

19.Ng AC, Kumar SK, Rajkumar SV, Drake MT. Impact of vitamin D deficiency on the clinical presentation and prognosis of patients with newly diagnosed multiple myeloma. Am J Hematol. 2009 Jul;84(7):397-400. doi: 10.1002/ajh.21412.

20.Chang, E. T. Canchola, A. J. Cockburn, M. Lu, Y. Wang, S. S. Bernstein, L. Clarke, C. A. Horn-Ross, P. L. Adulthood residential ultraviolet radiation, sun sensitivity, dietary vitamin D, and risk of lymphoid malignancies in the California Teachers Study. Blood. 2011 May 26;

21.Kim SH, Baek MS, Yoon DS, Park JS, Yoon BW, Oh BS, Park J, Kim HJ. Vitamin D Inhibits Expression and Activity of Matrix Metalloproteinase in Human Lung Fibroblasts (HFL-1) Cells. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2014 Aug;77(2):73-80. doi: 10.4046/trd.2014.77.2.73. Epub 2014 Aug 29.

22.Jezierska, A. Motyl, T. Matrix metalloproteinase-2 involvement in breast cancer progression: a mini-review. Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research. 2009 Feb; 15 (2): RA32-40.

23.Boscoe FP1, Schymura MJ. Solar ultraviolet-B exposure and cancer incidence and mortality in the United States, 1993-2002. BMC Cancer. 2006 Nov 10;6:264. 

24.Chang ET1, Canchola AJ, Cockburn M, Lu Y, Wang SS, Bernstein L, Clarke CA, Horn-Ross PL. Adulthood residential ultraviolet radiation, sun sensitivity, dietary vitamin D, and risk of lymphoid malignancies in the California Teachers Study. Blood. 2011 Aug 11;118(6):1591-9. doi: 10.1182/blood-2011-02-336065. Epub 2011 May 26.

25 Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, Greipp PR, Gollbach KL, Hayman SR, Kumar S, Lust JA, Rajkumar SV, Russell SJ, Witzig TE, Zeldenrust SR, Dingli D, Bergsagel PL, Fonseca R, Reeder CB, Stewart AK, Roy V, Dalton RJ, Carr AB, Kademani D, Keller EE, Viozzi CF, Kyle RA Mayo clinic consensus statement for the use of bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2006 Aug; 81(8):1047-53.[PubMed] [Ref list]

26.Badros, A. Goloubeva, O. Terpos, E. Milliron, T. Baer, M. R. Streeten, E. Prevalence and significance of vitamin D deficiency in multiple myeloma patients. Br J Haematol. 2008 Jul; 142 (3): 492-4.

27.Holick MF. Vitamin D: a D-Lightful health perspective.  Nutr Rev. 2008 Oct;66(10 Suppl 2):S182-94. doi: 10.1111/j.1753-4887.2008.00104.x.

28.Holick MF. Vitamin D status: measurement, interpretation, and clinical application. Ann Epidemiol. 2009 Feb;19(2):73-8. doi: 1016/j.annepidem. 2007.12.001. Epub 2008 Mar 10.

29.Bischoff-Ferrari HA. Optimal serum 25-hydroxyvitamin D levels for multiple health outcomes. Adv Exp Med Biol. 2008; 624:55-71.